Die Lyophilisation ist die ideale Methode, Proteine, Mikroorganismen und andere pharmazeutische Wirkstoffe schonend zu behandeln. Der Beitrag beleuchtet die Möglichkeiten zur Endpunktsbestimmung sowie die Zyklusoptimierung. Schließlich hängt eine erfolgreiche Lyophilisation auch vom optimalen Ende der Trocknung ab.

Zur Bestimmung des Endpunktes in der Primärtrocknung stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Die gängigste davon ist der Einsatz von Thermoelementen. Während der Trocknung liegt die Produkttemperatur unterhalb der Stellflächentemperatur, da die von der Stellfläche übertragene Wärme zur Sublimation benötigt und damit das Produkt nicht aufgeheizt wird. Sind keine Eiskristalle mehr vorhanden, steigt die Produkttemperatur und gleicht sich immer mehr der Stellflächentemperatur an, bis diese erreicht wird (=Endpunkt der Primärtrocknung).

Die Schwierigkeit: Thermoelemente (oft im Labormaßstab verwendet) stellen eine invasive Messung der Temperatur in einem Vial dar, von der aber Rückschluss auf die komplette Charge gezogen wird. Es muss berücksichtigt werden, dass die Sonde zu einem veränderten Einfrierverhalten führt (schnellere Nukleation).

Zudem trägt das Thermoelement zusätzlich Wärme in das Produkt ein, sodass diese Vials schneller trocknen. Bei einer Bulktrocknung kann dies zu Inhomogenitäten an den unterschiedlichen Stellen im Produkt führen. Eine Verlängerung der Trocknungszeit von 30 Minuten bis zwei Stunden (abhängig vom Produkt) wird daher empfohlen, um sicherzustellen, dass alles Eis in der gesamten Charge entfernt ist.

Da die Trocknung von oben nach unten erfolgt, muss das Thermoelement mittig platziert werden, die Spitze den Boden berührend. Werden Vials getrocknet, ist es sinnvoll, den Messfühler in einem Vial in der Mitte der Stellfläche zu platzieren, um Strahlungseffekten zu minimieren.

Andere Möglichkeiten zur Bestimmung des Endpunkts der Primärtrocknung, z.B. die komparative Druckmessung, sind häufiger in größeren Anlagen implementiert. Dabei wird der Druck in der Kammer von zwei Messsystemen erfasst: einem kapazitiven Manometer und einem Pirani-Sensor. Das kapazitive Manometer ist unabhängig von der Gaszusammensetzung und gibt stets den wahren Druck in der Kammer an.

Der Pirani-Sensor misst gasartabhängig und ermittelt damit nur relative Werte. Er ist auf ein bestimmtes Gas kalibriert (meist N2) und liefert in diesem Fall beim Vorhandensein von Wassermolekülen höhere Werte als das kapazitive Manometer. Sinkt die Konzentration an Wassermolekülen zum Ende der Primärtrocknung ab, sinkt auch der Messwert des Pirani ab und gleicht sich dem vom kapazitiven Manometer gemessenen Druck an. Der Endpunkt ist erreicht, wenn beide Werte nahezu gleich sind.

Eine weitere Möglichkeit zur Endpunktsbestimmung kann in Gefriertrocknern mit externen Kondensatoren genutzt werden. Durch Einbringung eines Ventils zwischen Produkt- und Kondensatorkammer können diese kurzzeitig voneinander getrennt werden. Bei einer Entkopplung der beiden Kammern steigt in der Produktkammer der Druck durch die sublimierten Wassermoleküle an. Über das Ausmaß des Druckanstiegs lässt sich dann das Ende der Trocknung abschätzen.

Die Druckanstiegskurve flacht mit abnehmender Menge an Wassermolekülen immer mehr ab (kein Druckanstieg mehr = Endpunkt). Aus dem Profil des Druckanstiegs können mithilfe der MTM (Manometric Temperature Measure-ment)-Formel (verfügbar im Lystar-Gefriertrockner mit Smart) weitere Parameter berechnet werden, z.B. der Dampfdruck des Eises an der Sublimationsfront, der Produkt-widerstand, die Produkttemperatur an der Sublimationsfront usw.

Zusätzlich zu den Eiskristallen, die während der Primärtrocknung durch Sublimation entfernt werden, verbleibt noch eine beträchtliche Menge an „unfrozen water“ im Produkt, Wassermoleküle, die an Produktbestandteile adsorbiert sind. Ziel der Sekundärtrocknung ist es, dieses Wasser durch Diffusion und Desorption zu entfernen. Um dies zu erreichen, wird die Stellflächentemperatur deutlich erhöht (Temperaturbereich zwischen 30 ºC und 50 ºC, produktabhängig). Dies stellt kein Problem dar, da der Großteil an Wasser in der Primärtrocknung entfernt wurde und somit keine Gefahr der Schmelzens oder des Kollaps besteht.

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Je höher die Temperatur, desto schneller diffundiert das Wasser an die Oberfläche und kann desorbiert werden. Eine Absenkung des Kammerdrucks bringt keine Erhöhung der Trocknungsgeschwindigkeit, da die Diffusion von der Temperatur, nicht jedoch vom Druck abhängt.

Bei amorphen Systemen ist die Sekundärtrocknungszeit deutlich länger als bei kristallinen, da das „unfrozen water“ zunächst tiefer aus der Produktmatrix an die Oberfläche diffundieren muss, während bei kristallinen Materialien das Wasser sich bereits an der Oberfläche befindet. Die Temperaturerhöhung muss daher vorsichtiger erfolgen, um einen Kollaps zu vermeiden.

Die Sekundärtrocknung wird beendet, wenn das Produkt den gewünschten Restwassergehalt aufweist (i.d.R. zwischen 0,5 und drei Prozent). Für die meisten Produkte gilt, dass die Stabilität umso besser ist, je geringer der Wassergehalt ist. Dies ist nicht der Fall bei bestimmten biologischen Produkten, wo ein erhöhter Restwassergehalt für die Stabilität essentiell ist.

Zunächst steht die Entwicklung eines funktionierenden Gefriertrocknungszyklus im Vordergrund. Sehr bald jedoch wird die Optimierung des Zyklus relevant, vor allem hinsichtlich der Prozessdauer. Die Dauer eines Gefriertrocknungszyklus kann durch die Optimierung der folgenden Parameter deutlich verkürzt werden:

Pilotanlagen werden häufig für das Upscaling des Prozesses auf Produktionsanlagen genutzt. Voraussetzung für einen erfolgreichen Transfer vom Labor auf eine größere Anlage ist eine vergleichbare Wärmeübertragung und konstante Stellflächentemperatur. Ein wesentlicher Faktor ist der Unterschied zwischen einer Reinraum-Umgebung, wie sie i.d.R. im Produktionsumfeld vorliegt und der „Labor“-Umgebung, in der die Prozesse entwickelt werden. Der verminderte Anteil an Partikeln im Reinraum-Umfeld kann das Einfrierverhalten und die Größe der Eiskristalle signifikant beeinflussen. Produktionsanlagen besitzen häufig Komponenten für ein CIP und SIP, um den regulatorischen GMP-Anforderungen gerecht zu werden. Auch die Einhaltung der 21 CFR 11 muss gewährleistet sein.

Dieser Beitrag ist Teil einer dreiteiligen Folge über Grundlagen, Entwicklungen und Optimierung des Gefriertrocknungsprozesses. Teil eins beschäftigte sich mit den physikalischen Hintergründen.Teil zwei unserer Reihe geht auf die kritische Formulierungstemperatur ein, die es braucht, um den Prozess optimal zu gestalten.

* Der Autor ist Mitarbeiter der SP Industries Inc.

„Operational Excellence“ in der Arzneimittel-Produktion

Gefriertrocknung in der Pharma- und Biotechnologie

Tiefes Vakuum für tiefe Temperaturen

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